Oggi parliamo di intelligenza artificiale applicata alla ricerca medica. La collaborazione tra OpenAI e Retro Biosciences ha portato a un risultato straordinario nel campo della biologia rigenerativa: l’utilizzo dell’intelligenza artificiale per progettare proteine capaci di riprogrammare le cellule adulte, aumentando di oltre 50 volte l’efficienza del processo rispetto ai fattori naturali. Questa innovazione apre nuove prospettive nella lotta contro l’invecchiamento cellulare e le malattie correlate all’età.
La tecnologia GPT-4b micro per l’ingegneria proteica
Al centro di questa ricerca si trova GPT-4b micro, un modello di intelligenza artificiale specializzato sviluppato da OpenAI specificamente per l’ingegneria delle proteine. A differenza dei tradizionali modelli linguistici come GPT-4o, questo sistema è stato addestrato su dataset composti principalmente da sequenze proteiche, testi biologici e dati strutturali tridimensionali. La capacità del modello di processare contesti fino a 64.000 token durante l’inferenza rappresenta un primato per i modelli di sequenze proteiche, permettendo un’analisi senza precedenti di proteine con regioni intrinsecamente disordinate.
Il modello è stato arricchito con informazioni contestuali aggiuntive, incluse descrizioni testuali delle proteine, sequenze omologhe co-evolutive e gruppi di proteine che interagiscono tra loro. Questa strategia consente di generare sequenze con proprietà desiderate specifiche, superando i limiti dei tradizionali modelli di linguaggio proteico.
Riprogettazione dei fattori di Yamanaka
I fattori di Yamanaka (OCT4, SOX2, KLF4 e MYC) sono proteine fondamentali nella biologia rigenerativa, capaci di riprogrammare cellule adulte in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Questa scoperta, che valse al biologo giapponese Shinya Yamanaka il Premio Nobel per la Medicina nel 2012, ha aperto la strada allo sviluppo di terapie per cecità, diabete, infertilità e carenza di organi.
Tuttavia, questi fattori presentano un’efficienza limitata: tipicamente meno dello 0,1% delle cellule si converte durante il trattamento, con un processo che può richiedere tre settimane o più. L’efficienza diminuisce ulteriormente nelle cellule provenienti da donatori anziani o malati.
Il team di Retro Biosciences ha utilizzato GPT-4b micro per generare varianti migliorate di SOX2 e KLF4, denominate RetroSOX e RetroKLF. I risultati sono stati notevoli: oltre il 30% delle sequenze proposte dal modello per RetroSOX ha superato le prestazioni della versione naturale, nonostante differenze di oltre 100 amminoacidi in media. Per RetroKLF, il tasso di successo ha raggiunto quasi il 50%, con 14 varianti superiori ai migliori cocktail precedenti.
Risultati sperimentali e validazione
Le cellule trattate con le varianti RetroSOX e RetroKLF hanno mostrato un aumento drammatico dei marcatori di pluripotenza, sia precoci (SSEA-4) che tardivi (TRA-1-60, NANOG), con i marcatori tardivi che appaiono diversi giorni prima rispetto al cocktail OSKM naturale. Questa efficienza è stata confermata tramite colorazione con fosfatasi alcalina al giorno 10, indicando una robusta attività enzimatica tipica della pluripotenza.
Per verificare ulteriormente l’efficacia, i ricercatori hanno testato un metodo di somministrazione diverso (mRNA invece di vettori virali) su cellule stromali mesenchimali (MSC) derivate da tre donatori umani di mezza età (oltre 50 anni). In soli 7 giorni, oltre il 30% delle cellule ha iniziato a esprimere marcatori chiave di pluripotenza, e al giorno 12 sono apparse numerose colonie con morfologia simile alle tipiche iPSC. Oltre l’85% di queste cellule ha attivato l’espressione endogena di marcatori critici delle cellule staminali.
Le iPSC derivate dai RetroFactor hanno dimostrato la capacità di differenziarsi con successo in tutti e tre i foglietti germinativi primari (endoderma, ectoderma e mesoderma), confermando cariotipi sani e stabilità genomica adatti per terapie cellulari.
Riduzione del danno al DNA e potenziale di ringiovanimento
Un aspetto particolarmente rilevante della ricerca riguarda la capacità delle varianti riprogettate di riparare i danni al DNA, un marcatore canonico dell’invecchiamento. Le cellule trattate con il cocktail RetroSOX/KLF hanno mostrato una riduzione visibile dell’intensità di γ-H2AX, un marcatore delle rotture del doppio filamento del DNA, rispetto alle cellule riprogrammate con OSKM standard.
Questi risultati suggeriscono che le varianti ingegnerizzate riducono il danno al DNA in modo più efficace rispetto ai fattori originali di Yamanaka, offrendo un potenziale percorso verso un migliorato ringiovanimento cellulare e l’utilizzo in future terapie.
Implicazioni per la medicina rigenerativa
La collaborazione tra OpenAI e Retro Biosciences dimostra come l’intelligenza artificiale possa accelerare drasticamente la scoperta scientifica in domini complessi come la biologia molecolare. “Quando i ricercatori portano una profonda intuizione del dominio ai nostri strumenti di modelli linguistici, problemi che un tempo richiedevano anni possono risolversi in giorni”, afferma Boris Power, responsabile delle partnership di ricerca presso OpenAI.
Retro Biosciences, startup californiana che ha ricevuto 180 milioni di dollari di finanziamenti da Sam Altman, CEO di OpenAI, ha l’obiettivo dichiarato di estendere la vita umana sana di almeno dieci anni. L’azienda opera attraverso diverse modalità terapeutiche, dalle terapie cellulari alle piccole molecole, con un approccio a portafoglio che investe in diversi “obiettivi” verso questa missione.
